《至尊无上》以1988年中美两国结成的友好合作关系开篇，一对异国恋爱的中国学生（麦克·阿伯特、张敏 饰）因偷拍美国女游客裸照而被遣返回国，惹得美国人龙方（关之琳 饰）及时赶来解围。在香港，一直活在赌博中的人们也面临着巨大的危险，亚蟹（刘德华 饰）因出老千入狱，刑满出狱后，他的搭档Sam（谭咏麟 饰）第一时间令助手波波（陈玉莲 饰）迎接。亚蟹刚获得自由，同Sam合演了一出里应外合扮猪吃老虎的好戏。不久，两人受朋友所托，远赴美国调查日本出千团伙，结果顺利为赌场挽回损失，令日本人颜面扫地。亚蟹为搭救Sam在美国结识了富家大小姐童可人（邬贺 饰），同时也让波波陷入爱河，两个朋友的关系变得更加紧密，不过他们之间的矛盾依旧存在。但代价却是要疏远亚蟹等不体面的朋友。亚蟹与Sam因出差而返回家乡，在当地，他与波波再次相逢。在一座风景优美的小岛上，一位来自日本的女性（高雄 饰）开始对亚蟹产生了兴趣，同时，日本出千集团首脑宫本父子加紧了报仇的步骤。随着剧情走向发展，故事中的人物们面临了更为险恶的环境和挑战，最终亚蟹、Sam及波波也在面对危险与困境之际得到了解脱。